Neuropilin-1 als Host Factor für das SARS-CoV-2

Heute begeben wir uns auf eine kleine Reise zurück in die Biochemie, an die wir vermutlich alle noch mit viel Liebe zurückdenken.

Schon länger ist bekannt, dass das Spike Protein des SARS-CoV-2 genauso wie das SARS-CoV an das Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) bindet und dafür notwendig ist, dass das Virus Zellen infizieren kann.1,2,3

Im Gegensatz zum Spike Protein des SARS-CoV hat das des SARS-CoV-2 eine Schnittstelle für Furin, eine auf vielen Zellen vorkommende Protease.4
Ähnliche Sequenzen finden sich übrigens auch beim Ebola-Virus, beim humanen Immundefizienz Virus und bei hochgradig virulenten Influenza-Subtypen.

Zwei Arbeitsgruppen haben nun herausgefunden, dass ein weiteres Protein auf der Zelloberfläche eine Rolle spielen – vor allem bei der Aufnahme der Viren.

Neuropilin-1 bindet physiologischerweise Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A). Das spezifische Motiv, was in der Bindungstasche einer Domäne von Neuropilin-1 gebunden wird, ist eine C-terminale Sequenz RXXR-OH (R ist Arginin und X ist eine beliebige Aminosäure, R kann durch Lysin (K) ersetzt werden). Durch die Furin-Proteolyse des S-Proteins wird die C-terminale Sequenz RRAR-OH (Arginin-Arginin-Alanin-Arginin) frei, die von Neuropilin gebunden wird. Dies verbessert die Aufnahme von Viruspartikeln in die für Coronavirus-Forschung üblichen Zelllinien.

Des weiteren liefert die Tatsache, dass Neuropilin in quasi allen pulmonalen Zellen, in olfaktorischem Epithel und vor allem im Endothel exprimiert wird, auch eine Erklärung für das Befallsmuster des SARS-CoV-2.

Eine der Arbeitsgruppen konnte SARS-CoV-2-Viren im olfaktorischen Epithel, in Autopsien von COVID-19-Patient*innen nachweisen.

Die andere Arbeitsgruppe hat einen Inhibitor (EG00229) der VEGF-A-Bindungsdomäne (an die auch das S-Protein nach Proteolyse binden kann) untersucht und konnte nachweisen, dass dieser in vitro die Effektivität der Infektion durch das SARS-CoV-2 mindert und daher Neuropilin-1 ein potenzielles therapeutisches Target wäre.

 

Fun Fakt: ein weiterer Host Faktor ist die Serinprotease TMPRSS2 (transmembrane protease, serine 2).1 Aber dazu vielleicht ein andermal mehr.

Die beiden Artikel zu Neuropilin als Host Factor für SARS-CoV-2:
https://science.sciencemag.org/content/370/6518/861 (die mit EG00229)
https://science.sciencemag.org/content/370/6518/856 (die mit den humanen & in vivo Daten)

 

Chris Wichmann